E se curassimo il cancro al seno prima di averlo? Intervista ad Alberta Ferrari

“Mia madre ha combattuto il cancro per quasi dieci anni ed è morta a 56 anni”.

Con queste parole inizia My Medical Choice – La mia scelta medica, l’articolo con cui nel 2013 Angelia Jolie raccontò di essersi sottoposta a una doppia mastectomia preventiva in quanto portatrice di un ‘gene difettoso’ destinato a farle sviluppare lo stesso cancro alla mammella materno, con una percentuale nel suo caso prossima al 90%.

“Scelgo di non mantenere la mia storia privata perché ci sono molte donne che, senza saperlo, potrebbero vivere all’ombra del cancro. La mia speranza è che anche loro possano sottoporsi a test genetici e che, se corrono un rischio elevato, anche loro sappiano di avere valide opzioni”.

Rimbalzata dai media e non risparmiata dal populismo volgare e ignorante di chi, senza competenza, sminuì il tutto a giustificazione per un intervento estetico, l’esperienza dell’attrice ebbe il merito di far conoscere a molte persone i geni BRCA1 (BReast CAncer 1) e BRCA2 (BReast CAncer 2).
Ognuno e ognuna di noi, uomo o donna che sia dal punto di vista biologico, li ha nel proprio corredo genetico ma, come riportato nel documento Test BRCA nel carcinoma dell’ovaio e della mammella (2016) del Osservatorio Nazionale sulla salute della donna e di genere – ONDA:

La presenza di alcuni tipi di varianti patogenetiche (cosiddette “mutazioni”) a carico dei geni BRCA aumenta sensibilmente il rischio di sviluppare alcuni tumori, in particolare alla mammella e all’ovaio. Si stima che circa il 5-10% dei tumori della mammella e circa il 10-20% dei tumori ovarici riconoscano una base di predisposizione ereditaria, di cui i geni BRCA rappresentano la frazione più rilevante.

I test BRCA rappresentano un prezioso strumento per identificare la presenza di eventuali situazioni di alto rischio genetico nelle pazienti con tumore della mammella o dell’ovaio e in donne sane giovani. In linea con le raccomandazioni delle principali Società Scientifiche, i test BRCA dovrebbero dunque essere un’opportunità garantita a tutte le donne che ne potrebbero beneficiare, sia al fine di individuare le terapie personalizzate più appropriate e dunque più efficaci nel caso di carcinoma mammario e/o ovarico già diagnosticato, sia di far adottare le opportune misure di prevenzione nelle donne sane che risultassero BRCA-mutate.

Otto anni dopo le parole di Jolie sono ancora molte le persone che, anche in presenza di una storia oncologica familiare, non sono a conoscenza dei tumori ereditari della mammella BRCA mutati, né della possibilità di accedere a test genetici.

Abbiamo approfondito la questione con Alberta Ferrari, senologa chirurga esperta in materia.

Come si ereditano e come si trasmettono queste le varianti genetiche BRCA?
La variante BRCA 1 o 2 può essere trasmessa alla prole sia dal padre sia dalla madre, con una probabilità pari al 50%, secondo la modalità mendeliana di tipo autosomico dominante.

Restiamo sui numeri: 1 persona su 400, in base a quanto riportato in Letteratura scientifica, è portatrice dei geni mutati. Non è un dato che possa considerarsi raro e, sommato alla percentuale di trasmissione, ci dà un quadro preoccupante. Salvo vedere in esso anche un’opportunità in ottica di test e medicina predittiva.
I numeri non ci permettono di parlare di casi rari. Anzi. Dal punta di vista medico-scientifico esistono linee-guida e raccomandazioni precise sulla prevenzione e trattamento dei tumori correlati a BRCA. Tuttavia questa popolazione andrebbe mappata e ‘gestita’ attraverso precisi percorsi resi possibili da precise politiche sanitarie. Ma non è così o non sempre o non ovunque. L’accesso ai test genetici è ancora in parte casuale, spesso in ambito specialistico con esperienza in questo ambito, solitamente quando la malattia si è già sviluppata.

I geni mutati BRCA1 e BRCA2 non predispongono, peraltro, solo al tumore della mammella.
Negli anni ‘90 si è scoperto che la mutazione BRCA1 e 2 è correlata a un rischio molto alto di tumore della mammella e dell’ovaio; negli anni successivi, il rischio oncologico è stato esteso anche allo sviluppo – con percentuali di incidenza non altrettanto elevate, ma comunque nettamente aumentate – di tumori della prostata e del pancreas, che interessano anche e soprattutto gli uomini.
Il tumore al seno, sia sporadico che ereditario, rimane comunque il più frequente non solo nella popolazione italiana ma occidentale tutta.

Nel 2020 in Italia il carcinoma della mammella è stato diagnosticato a 54.976 persone, pari al 14,6% di tutte le diagnosi complessive di tumore. Non si tratta, quindi, ‘solo’ del tumore più frequente tra le donne, ma del cancro più diffuso in assoluto. Con numeri peraltro in crescita. (Dati: AIOM e AIRTUM, I Numeri del Cancro in Italia 2020)
Il che ci deve fare riflettere sull’importanza di una reale prevenzione, volta a individuare le persone con un rischio aumentato e, va da sé, estremamente alto (fino a oltre l’80%) di sviluppare un tumore già frequente.

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Cosa che la prevenzione attuale non permette di fare?
Intendiamoci, negli ultimi anni si sono fatti grandi passi in termini di percorsi di screening, che è una forma di ”prevenzione secondaria”, ovvero: non si tratta di ridurre il numero reale dei tumori al seno, ma di puntare alla diagnosi precoce, a uno stadio iniziale; laddove le possibilità di successo della terapia possono essere più alte.

Lo scenario dei tumori al seno ereditario è differente. Tramite i test genetici è possibile individuare donne ad alto o altissimo rischio che non hanno ancora sviluppato il cancro e intervenire con strategie di sorveglianza o chirurgia preventiva per un reale abbattimento del rischio prima che il tumore al seno si manifesti. Mentre per il tumore all’ovaio ereditario l’unica strategia disponibile è la chirurgia effettuata in precise fasce d’età.

Medicina predittiva sulla base di un semplice test del sangue?
Sì: le donne con tumore associato a mutazione BRCA non solo possono effettuare terapie mirate, ma consentono l’individuazione in famiglia di soggetti sani ad alto rischio per percorsi di prevenzione del tumore. Recentemente peraltro in molti casi si può estendere il test del DNA oltre ai geni BRCA attraverso pannelli multitest: in questo caso si recupererebbe anche una piccola ma importante percentuale, 4% circa, che risulterebbe negativa ai geni BRCA1 e BRCA2 ma positiva a varianti più rare e predisponenti a alcuni tumori specifici.

Quando ha senso indagare su una possibile famigliarità genetica?
Ha assolutamente senso nei soggetti che rientrano in linee guida molto precise che, in base alla storia oncologica personale o famigliare, in linea materna o paterna, devono indurre il medico a inviare in centri specifici per la precisa identificazione del rischio e la presa in carico per trattamenti all’avanguardia o strategie di prevenzione.

La prima persona di una famiglia che accede al test genetico è il cosiddetto caso indice, che disolito ha già sviluppato la malattia. In caso di sua assenza (quando per esempio la madre, le nonne, le zie o sorelle che fanno pensare a una famigliarità sono decedute), si può effettuare il test su soggetto sano, primo erede genetico diretto.

Facciamo un esempio. Mia nonna paterna ha avuto sia un tumore alle ovaie sia uno al seno, mia zia paterna è morta di tumore al seno. Entrambe sono defunte.
Il test genetico in questo caso – poiché manca il caso indice – andrebbe svolto non direttamente su di lei ma su suo padre, con l’obiettivo di risalire al parente (portatore) vivente più prossimo (in alto) nella linea di ereditarietà.
Questo perché, se lui risultasse negativo, vorrebbe dire che, in caso di presenza di variante familiare BRCA patogenetica, lui non l’ha ereditata (ricordiamo che la probabilità è del 50%), quindi è inutile indagare su di lei su base paterna. Se invece lui fosse positivo, andrebbe indagata la presenza della mutazione anche su di lei, su eventuali altri figli o figlie e altri parenti.

E arriviamo a una cosa che sfugge anche a molti di colore che sono a conoscenza di queste varianti patogenetiche: non riguardano solo le donne. Anche gli uomini andrebbero mappati.
Sì, gli uomini dovrebbero farlo prima di tutto per loro stessi: perché le varianti patogenetiche, come già detto, li espongono al rischio di tumore della prostata o del pancreas e di altri meno frequenti. Inoltre un padre deve essere consapevole che se ha la mutazione al 50% la trasmetterà ai figli, sia maschi sia femmine.

Altra cosa. C’è anche la possibilità, per i portatori e le portatrici, di effettuare lo screening embrionale, ovvero accedere a metodiche di procreazione assistita in cui si selezionano gli embrioni senza il ‘gene difettoso’. Sicuramente all’estero si può fare e lo hanno fatto, in Italia alcuni centri stanno cercando di offrire questa possibilità, anche se permane ancora un vuoto o almeno una scarsa chiarezza legislativa a riguardo.

Quindi come si accede al test? È mutuabile.
La paziente con malattia pregressa o in atto, inviata al test genetico sulla base della storia oncologica familiare, vi accede con esenzione 048, quindi non paga. Il parente chiamato alla verifica, oppure chi non è ammalato ma ha una parentela diretta con una persona risultata positiva al test paga un ticket. Poi si entra nel territorio delle autonomie regionale. In alcune, non ancora tutte purtroppo, chi risulta affetto da questa variante patogenetica ha diritto a un’esenzione (in Sicilia, per esempio, sono esenti sia gli uomini, sia le donne; in altre Regioni, per citarne alcune Emilia-Romagna, Lombardia, Liguria, solo quest’ultime); nella maggioranza delle regioni italiane invece non è stata deliberata l’esenzione per portatori sani che devono pagare ticket o esami privati per tutti gli esami necessari a una diagnosi precoce.

Purtroppo mancano percorsi di prevenzione e cura uniformi sul territorio nazionale.

Il che rischia di essere ampiamente discriminatorio rispetto alla tempestività e alla qualità del percorso di prevenzione. Quanto meno a livello territoriale?
Diciamo che dipende molto dai singoli professionisti o dall’ospedale o ambulatorio cui ci si rivolge. Ogni territorio dovrebbe avere un Centro di Senologia (breast unit) e un Centro per il Tumore Ovarico di riferimento. In questo ambito, idealmente, dovrebbe essere presente un ambulatorio clinico del rischio multidisciplinare connesso a un team con genetista in grado di gestire una diagnosi di variante BRCA, con un patologo che possa analizzare la stessa mutazione sul tessuto. Attraverso queste attività dovremmo essere in grado” in grado di riconoscere e inviare al test non solo le pazienti già malate, ma anche donne che non hanno ancora manifestato il cancro alla mammella o all’ovaio ma che hanno alte percentuali di rischio.

Altrimenti tocca andare a pagamento?
Sì e no. Dal punto di vista pratico è fattibile, visto che da questo punto di vista è fiorito un mercato fin troppo liberalizzato. In realtà i test dovrebbero essere fatti con dei criteri di qualità e di metodo estremamente elevati, oltre che con dei protocolli di gestioni delle persone prima e dopo il test genetico.
Sugli istituti privati il controllo di standard di qualità è delegato all’istituto stesso, mentre il centro pubblico dà la possibilità di un percorso di presa in carico fondamentale per la gestione corretta, dal punto di vista clinico, psicologico e multidisciplinare del paziente.
Entro il 2016 l’Italia avrebbe dovuto recepire la direttiva europea e creare una rete di breast unit con specifici requisiti di qualità su tutto il territorio nazionale. In realtà queste breast unit non sono ancora una realtà capillare, né hanno sempre gli standard di qualità richiesti.

Una donna che, a conclusione di questo articolo, voglia rivolgersi a un centro con una breast unit, dove potrebbe anche criteri di qualità come la presenza al suo interno di un ambulatorio clinico del rischio?
Una mappatura istituzionale degli ambulatori del rischio non esiste ancora. Al momento è solo una richiesta in ambito breast unit da verificare. La sta però facendo aBRCAdabra Onlus, associazione no profit impegnata in una campagna di sensibilizzazione e prevenzione dei tumori da geni mutati, insieme a Europa Donna Italia, attraverso il progetto di un “Osservatorio nazionale permanente” sugli Istituti che garantiscano o meno una presa in carico delle persone a rischio oncologico eredo-familiare.

Quanto alle breast unit, anche in questo caso manca una mappatura che non sia autoreferenziale. Un elenco dei centri di senologia italiani con relative certificazioni è disponibile su SenoNetwork.

Alla luce di quanto detto sopra, alcune zone sono più virtuose altre meno, ma complessivamente la totale presa in carico dei soggetti con rischio eredo-familiare è carente.
Nel prossimo futuro è indispensabile colmare questi gap sulla base di percorsi che facciano capo ai requisiti di qualità richiesti dall’Europa sul tutto il territorio nazionale.

Nel frattempo, come ci si salva?
Informandosi. Conoscendo il problema. È vero: le breast unit in grado di garantire percorsi di prevenzione e cura di qualità in caso di mutazione genetica, anche in riferimento a persone ancora sane, sono ancora poche e non in rete con il territorio, mancando anche l’integrazione con prevenzione e cura dei tumori ereditari correlati. Ma è altrettanto vero che moltissime persone, donne ma anche uomini, non sono consapevoli di questa possibilità. Nè vengono intercettati.

Detto alla Jolie, “knowledge is power”: solo sapere ci offre il potere. In questo caso potere significa poter scegliere come proteggersi da un alto rischio di sviluppare il primo tumore o anche ulteriori malattie oncologiche correlate, in particolare al seno e all’ovaio. Senza dimenticare i carrier maschi che possono trasmettere la mutazione e devono fare sorveglianza, per esempio sulla prostata.

In tutte le regioni dovrebbero essere individuati centri di riferimento o “HUB” dedicati ai tumori eredo-familiari, con percorsi basati sulle evidenze scientifiche e in rete capillare sul territorio di riferimento. Una necessità già presente nel Piano Nazionale Prevenzione 2014-2018 ma ancora in gran parte inattuata.